研究分析

　　據(jù)趙嘉國(guó)介紹，其研究是基于隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行的薈萃分析。按照關(guān)鍵詞從數(shù)據(jù)庫(kù)等的文獻(xiàn)中搜索了近10年的薈萃分析，最終有33篇研究文章納入到了最終分析之中，其研究人數(shù)總計(jì)達(dá)5萬(wàn)多人。

　　按照循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)金字塔(新九級(jí))，高質(zhì)量的、納入了隨機(jī)對(duì)照研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析(薈萃分析，即對(duì)具備特定條件的、相同研究目的的諸多研究結(jié)果進(jìn)行綜合的一類統(tǒng)計(jì)方法)的證據(jù)論證的強(qiáng)度是最強(qiáng)的、等級(jí)是最高的，是很多臨床決策和臨床指南的重要依據(jù)。

　　而專家意見(jiàn)在循證醫(yī)學(xué)分級(jí)中比較低，在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)金字塔(新九級(jí))中僅比動(dòng)物實(shí)驗(yàn)高一個(gè)等級(jí)，位居第七。

　　趙嘉國(guó)說(shuō)，在循證醫(yī)學(xué)體系中，高質(zhì)量meta分析的證據(jù)等級(jí)是最高的。他們的研究設(shè)計(jì)合理，通過(guò)了國(guó)際同行的評(píng)議，希望成為今后制定國(guó)內(nèi)外指南甚至臨床決策的參考依據(jù)。

　　主要結(jié)論

　　趙嘉國(guó)等人的最終研究結(jié)果顯示：對(duì)50歲以上的社區(qū)人群而言，無(wú)論攝入劑量、患者的性別、骨折的歷史或飲食中的鈣的量，額外補(bǔ)充鈣和/或補(bǔ)充維生素D不能降低其骨折風(fēng)險(xiǎn)、不能保證能夠預(yù)防其骨折。

　　其研究將納入文獻(xiàn)進(jìn)行區(qū)分，分別對(duì)單獨(dú)補(bǔ)鈣、單獨(dú)補(bǔ)維生素D和聯(lián)合補(bǔ)充(鈣和維生素D)與安慰劑/不治療相比較，發(fā)現(xiàn)：補(bǔ)鈣和/或維生素D不能降低女性人群的骨折風(fēng)險(xiǎn);在有骨折史的人群中，補(bǔ)充鈣和維生素D不能降低其新發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn);無(wú)論單獨(dú)補(bǔ)充大劑量鈣(每日攝入量≥1克)，還是聯(lián)合大劑量補(bǔ)充(同時(shí)滿足每日鈣額外攝入≥1克和維生素D額外攝入≥800IU)，均不能降低干預(yù)人群的骨折風(fēng)險(xiǎn);干預(yù)人群中的維生素D額外攝入劑量(以每日800IU為界)和添加頻率(分1年1次高劑量攝入及其他頻率高劑量攝入)顯示，1年1次高劑量額外攝入維生素D會(huì)增加髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)。

　　研究設(shè)計(jì)的科學(xué)性及可信性

　　趙嘉國(guó)等人檢索相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析發(fā)現(xiàn)，僅近十年內(nèi)國(guó)際上已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)就有20多篇。本以為這一研究做不成了，但細(xì)讀了這些發(fā)表在頂尖期刊上的高影響力的論文，他們發(fā)現(xiàn)，從循證醫(yī)學(xué)研究設(shè)計(jì)的角度而言，這些研究普遍存在一些方法學(xué)缺陷。

　　趙嘉國(guó)解釋說(shuō)，做循證醫(yī)學(xué)研究，需要注意4大要素：人群、干預(yù)、對(duì)照和結(jié)果。從這4大因素進(jìn)行分析，與既往研究相比，他們的研究設(shè)計(jì)有如下特點(diǎn)：

　　人群

　　趙嘉國(guó)等人論文的meta分析納入的研究對(duì)象是50歲以上的社區(qū)人群。這一是因?yàn)榧韧蠖鄶?shù)文章是社區(qū)人群的證據(jù)較多;二是因?yàn)樯鐓^(qū)居住的中老年人群與住院或養(yǎng)老機(jī)構(gòu)居住的中老年人群不同：雖然都是50歲以上的中老年人，但社區(qū)中老年人絕大部分都有較強(qiáng)的自理能力，他們接受陽(yáng)光照射，飲食更豐富，戶外活動(dòng)更多;而養(yǎng)老機(jī)構(gòu)的中老年人往往需要照顧，相對(duì)運(yùn)動(dòng)少、飲食少、陽(yáng)光暴露機(jī)會(huì)少，因此人群特點(diǎn)有差別。從既往文獻(xiàn)上看，住院或養(yǎng)老院的老年人補(bǔ)鈣/維生素D降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的陽(yáng)性研究更多見(jiàn)，提示鈣劑和維生素D對(duì)在養(yǎng)老機(jī)構(gòu)居住的老年人群可能是有效的，但對(duì)在社區(qū)居住的老年人群卻可能是無(wú)效的，因此不能混為一談。既往的部分meta分析并沒(méi)有區(qū)分二者人群，而將二者人群相關(guān)的數(shù)據(jù)合并之后，會(huì)影響整體結(jié)果。研究結(jié)果顯示這是導(dǎo)致很多假陽(yáng)性結(jié)果的重要原因之一，是從一開(kāi)始的人群分組上就出現(xiàn)了致命的錯(cuò)誤。因此，為了規(guī)避社區(qū)與住院/養(yǎng)老院群體的不同，去除人群的混雜因素，趙嘉國(guó)團(tuán)隊(duì)將研究限定于社區(qū)人群。

　　干預(yù)

　　趙嘉國(guó)團(tuán)隊(duì)分別分析了單獨(dú)補(bǔ)鈣、單獨(dú)補(bǔ)維生素D和聯(lián)合補(bǔ)充(鈣和維生素D)與安慰劑/不治療的結(jié)果比較。而以前的部分meta分析會(huì)將單獨(dú)補(bǔ)充和聯(lián)合補(bǔ)充組混雜在一起進(jìn)行分析，干預(yù)組設(shè)計(jì)不合理，比如評(píng)價(jià)維生素D/鈣劑對(duì)骨折的影響，干預(yù)組既包含了單獨(dú)的維生素D/鈣劑也包含了維生素D和鈣劑聯(lián)合補(bǔ)充，影響結(jié)果的可信度。

　　對(duì)照組設(shè)計(jì)

　　評(píng)價(jià)維生素D或鈣劑對(duì)骨質(zhì)疏松相關(guān)性骨折發(fā)生的影響，趙嘉國(guó)團(tuán)隊(duì)納入的文獻(xiàn)對(duì)照組是安慰劑或不治療，相對(duì)于以前的部分meta分析對(duì)照組既包括了安慰劑又包括了鈣劑(這樣就看不出來(lái)鈣劑到底起沒(méi)起作用)，趙嘉國(guó)團(tuán)隊(duì)對(duì)照組的對(duì)照措施不會(huì)對(duì)人群有治療性的影響。

　　結(jié)局指標(biāo)設(shè)計(jì)

　　骨折不同的部位將引起后果也不盡相同，比如髖部骨折發(fā)生后一年內(nèi)死亡率可達(dá)20%至30%。趙嘉國(guó)團(tuán)隊(duì)的分析結(jié)局指標(biāo)并非籠統(tǒng)的骨折，而細(xì)分為髖部骨折、椎體骨折、非椎體骨折和全部骨折事件。而很多既往研究并未對(duì)具體的骨折部位情況進(jìn)行詳細(xì)區(qū)分，只報(bào)道了總體骨折。

　　另外，有些既往研究納入標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)不合理、重要數(shù)據(jù)沒(méi)有合理處理等。比如有的研究只納入樣本量在1000人以上的，但其實(shí)小樣本量的研究也不能輕易排除在外。

　　趙嘉國(guó)表示，高質(zhì)量的系統(tǒng)評(píng)價(jià)需要長(zhǎng)期知識(shí)儲(chǔ)備和扎實(shí)的基礎(chǔ)。20多年前鈣劑被廣泛推薦并寫(xiě)進(jìn)指南，就是因?yàn)楫?dāng)時(shí)有一兩篇認(rèn)為鈣劑能降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的文章發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上，而該期刊地位又很重要，因此被很多指南引用，所以推薦服用鈣劑預(yù)防。這次其團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)既往的薈萃分析有些有顯著錯(cuò)誤，所以它們的結(jié)果有待商榷。

　　趙嘉國(guó)和曾憲鐵帶領(lǐng)的科研團(tuán)隊(duì)對(duì)課題進(jìn)行了嚴(yán)格而合理的設(shè)計(jì)，剔除了影響結(jié)局的混雜因素，總結(jié)分析了5萬(wàn)余人的大數(shù)據(jù)，本項(xiàng)研究設(shè)計(jì)只納入居住在社區(qū)的50歲以上人群，干預(yù)組設(shè)計(jì)為鈣劑對(duì)照安慰劑或不治療、維生素D對(duì)照安慰劑或不治療、鈣劑聯(lián)合維生素D對(duì)照安慰劑或不治療，規(guī)避了上述硬傷，并納入了最近發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)──隨機(jī)對(duì)照是目前臨床研究的金標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果與以往研究的結(jié)論完全相反，發(fā)現(xiàn)：無(wú)論是補(bǔ)充鈣劑、維生素D還是鈣劑/維生素D聯(lián)合補(bǔ)充均不能降低50歲以上居住在社區(qū)的中老年人骨折的發(fā)生率，甚至大劑量補(bǔ)充維生素D還增加了骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此不建議這些人群常規(guī)補(bǔ)充額外的鈣劑/維生素D。

　　其論文先后向臨床醫(yī)學(xué)四大醫(yī)學(xué)期刊投稿，最終于美國(guó)東部時(shí)間2017年12月26日11時(shí)(北京時(shí)間2017年12月27日0時(shí))，被JAMA以原創(chuàng)性論著和網(wǎng)站主頁(yè)封面論文的形式發(fā)表，同時(shí)JAMA新聞關(guān)系部通過(guò)美國(guó)廣播公司、路透社、紐約時(shí)報(bào)、華盛頓郵報(bào)、英國(guó)獨(dú)立報(bào)等多家國(guó)際主流新聞媒體向全球發(fā)布該項(xiàng)研究成果。因該論文是證據(jù)等級(jí)最高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，這項(xiàng)研究將在全球范圍內(nèi)的疾病預(yù)防控制、公共衛(wèi)生、骨科、內(nèi)分泌等領(lǐng)域具有里程碑式的重大意義。該論文結(jié)束了天津市在國(guó)際四大著名醫(yī)學(xué)期刊上發(fā)表論著零的歷史，同時(shí)也是我國(guó)骨科界第一篇發(fā)表在JAMA的論著。天津醫(yī)院是該論文唯一通訊和第一作者單位。

　　同行觀點(diǎn)

　　切莫輕信廣告神效

　　天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院營(yíng)養(yǎng)科主任李艷玲：

　　最近一次全國(guó)城鄉(xiāng)居民膳食營(yíng)養(yǎng)調(diào)查在2002年，結(jié)果顯示：中國(guó)人平均每人每天僅攝入鈣391毫克。而中國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)關(guān)于鈣的參考攝入量為：兒童800至1200毫克，成年人800毫克，老年人1000毫克，孕產(chǎn)婦1200至1500毫克。調(diào)查研究說(shuō)明中國(guó)城鄉(xiāng)居民缺鈣問(wèn)題確實(shí)相當(dāng)普遍而且嚴(yán)重。鈣對(duì)骨骼健康、心血管、神經(jīng)、內(nèi)分泌、肌肉系統(tǒng)和凝血等都具有重要作用。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)分析表明人類約135種基礎(chǔ)疾病，其中106種疾病與缺鈣有關(guān)。

　　調(diào)查結(jié)果使很多人意識(shí)到補(bǔ)鈣的緊迫性，反映到市場(chǎng)上就是催生了鈣爾奇D、巨能鈣、牦牛壯骨粉等一大批產(chǎn)品，鋪天蓋地的補(bǔ)鈣廣告讓不少消費(fèi)者以為只要天天補(bǔ)鈣就能預(yù)防、治療骨質(zhì)疏松癥，補(bǔ)鈣市場(chǎng)成了一個(gè)年銷售額幾十億元的大市場(chǎng)。

　　雖然大多數(shù)消費(fèi)者對(duì)補(bǔ)鈣類產(chǎn)品的電視廣告內(nèi)容表示出不同程度的不信任，但是“寧可信其有(缺鈣)，不可信其無(wú)(不缺鈣)”的心理仍驅(qū)使不少消費(fèi)者購(gòu)買補(bǔ)鈣保健品。絕大多數(shù)消費(fèi)者表示，斷定自己骨質(zhì)疏松的唯一標(biāo)準(zhǔn)就是那句經(jīng)典的廣告語(yǔ)：“腰酸、背疼、腿抽筋”。

　　李艷玲說(shuō)，事實(shí)上，維生素D和鈣的攝入的確能使骨質(zhì)疏松得到改善，但這只能作為一種基礎(chǔ)治療，患者還需要進(jìn)行其他藥物治療，否則即使天天吃鈣片也難防骨質(zhì)疏松。而且，中國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)制定每天鈣的最高攝入量接近或超過(guò)2000毫克時(shí)，即可出現(xiàn)不良影響。鈣攝入量過(guò)高時(shí)，易導(dǎo)致腎結(jié)石，還會(huì)影響鐵、鋅、鎂、磷等其他元素的吸收利用。

　　李艷玲建議，補(bǔ)鈣應(yīng)在明確診斷的基礎(chǔ)上有針對(duì)性的進(jìn)行。補(bǔ)鈣前不妨先做個(gè)全身骨密度檢測(cè)，對(duì)自己的骨骼進(jìn)行評(píng)估，骨密度檢測(cè)最好應(yīng)用雙能X線骨密度儀測(cè)定腰椎、髖部骨密度。若檢查發(fā)現(xiàn)自己是骨質(zhì)疏松癥患者，再遵醫(yī)囑適當(dāng)補(bǔ)充鈣劑。

　　除了通過(guò)藥劑補(bǔ)鈣外，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、增加一日三餐中鈣的攝入，是最有效、最簡(jiǎn)便、最經(jīng)濟(jì)的方法。含鈣豐富的食物第一類是牛奶及牛奶制品，每天1瓶牛奶，可滿足機(jī)體所需1/4的量。第二類是豆及豆制品，每100克黃豆中含有367毫克鈣，100克豆腐中含有277毫克鈣。第三類是水產(chǎn)類食品，其中以蝦皮(帶殼的小蝦)含鈣量最高，每100克蝦皮含鈣量達(dá)2000毫克。第四類是海洋植物和菌類食品，每100克海帶含有1177毫克鈣，每100克紫菜含343毫克鈣，每100克黑木耳含357毫克鈣。此外，雜糧中也有許多含鈣量高的食物，如每100克黑芝麻含鈣800多毫克，每100克扁豆含鈣達(dá)1167毫克。因此，對(duì)于中老年人來(lái)說(shuō)，千萬(wàn)別輕信補(bǔ)鈣廣告，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、學(xué)會(huì)科學(xué)補(bǔ)鈣最重要。

　　骨頭湯補(bǔ)鈣是誤區(qū)

　　武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院骨科中心副主任孫明林：

　　提起補(bǔ)鈣，許多人會(huì)想到骨頭湯，認(rèn)為骨質(zhì)疏松或骨折患者，多喝骨頭湯可以補(bǔ)鈣甚至促進(jìn)骨折愈合。其實(shí)不然！

　　孫明林說(shuō)，骨頭湯的食材主要是豬骨或牛骨，其主要成分包括有機(jī)物和無(wú)機(jī)物，無(wú)機(jī)物中占比例最多的是鈣，但這種骨骼里面的鈣處于結(jié)晶狀態(tài)，一般的烹飪方法是不可能使這些結(jié)晶鈣轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x狀態(tài)的，因此不論熬或煮多長(zhǎng)時(shí)間，湯里面的鈣質(zhì)依然微乎其微，只有部分膠原類物質(zhì)，所以骨頭湯并不能補(bǔ)鈣。同時(shí)，骨頭湯里有大量從骨髓中游離出來(lái)的油性物質(zhì)，多喝后往往會(huì)抑制食欲，反而吃不下其他食物，嚴(yán)重影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的均衡攝入。因此，骨質(zhì)疏松或骨折患者長(zhǎng)期喝骨頭湯，除了能長(zhǎng)胖之外，根本起不到預(yù)期的補(bǔ)鈣效果。

　　各種鈣片，不論是藥品還是保健品，由于其有效成分含量不足或被人體吸收利用率偏低等因素，補(bǔ)鈣效果并不理想。

　　豆類、各種堅(jiān)果和綠葉蔬菜是補(bǔ)鈣佳品。如黃豆、木耳、海帶、芹菜、油菜、紫菜、蘑菇、南瓜子和核桃仁等，尤其是以黃豆為原料的食品(豆?jié){、豆腐等)。動(dòng)物性食品首推牛奶或奶制品(煉乳、乳酪)。其次是魚(yú)蝦貝類等海產(chǎn)品，如海蜇、河蟹、青蝦等。這些食品不僅含鈣高，而且易于吸收，其補(bǔ)鈣效果往往優(yōu)于各種鈣片，所以補(bǔ)鈣的最佳途徑還是要通過(guò)食物補(bǔ)充。此外，要想補(bǔ)鈣效果好，還要攝入富含維生素D的食物，如魚(yú)類、動(dòng)物肝臟、蛋黃等。同時(shí)，適當(dāng)多曬太陽(yáng)、多運(yùn)動(dòng)對(duì)補(bǔ)鈣也十分重要。

　　公眾應(yīng)如何看待

　　該研究成果提醒公眾包括臨床醫(yī)生在為健康人提供鈣和維生素D補(bǔ)充劑之前仔細(xì)思考。

　　趙嘉國(guó)認(rèn)為，人體的骨骼保護(hù)需要健康飲食，避免過(guò)度飲酒和負(fù)重工作，不吸煙。適當(dāng)多做戶外活動(dòng)、多曬太陽(yáng)、從飲食上補(bǔ)充鈣等方式對(duì)于普通人群預(yù)防骨質(zhì)疏松非常重要。通常對(duì)于50歲以上的健康社區(qū)人員，人們攝取鈣的主要來(lái)源應(yīng)該是牛奶、蔬菜、水果和豆制品等食物。維生素D可以在某些食物中獲得或在日常暴露于陽(yáng)光下的皮膚中合成。

　　對(duì)于已經(jīng)診斷原發(fā)性或繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的患者、有其他代謝性骨病或使用骨保護(hù)藥物的人群，需要進(jìn)行合理治療，包括藥物治療，如足夠的鈣和/或維生素D攝入以維持其體內(nèi)正常水平，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合抗骨質(zhì)疏松藥物干預(yù)，以保證其他骨折防治藥物的治療效果，但這須在正規(guī)醫(yī)院專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。

　　以往研究結(jié)論

　　隨著全球范圍內(nèi)人口老齡化的日趨嚴(yán)重，骨質(zhì)疏松和相關(guān)脆性骨折是國(guó)際上一項(xiàng)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題。骨質(zhì)疏松相關(guān)的脆性骨折危害巨大，是老年患者致殘和致死的主要原因之一。骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折和心肌梗塞、中風(fēng)被視為同等重要的醫(yī)學(xué)問(wèn)題。在年齡大于50的中老年人群中，大約50%的女性和20%的男性，將在他們今后的一生中發(fā)生骨質(zhì)疏松相關(guān)的脆性骨折。在這些骨折中，髖部骨折最為嚴(yán)重，即便是醫(yī)療發(fā)達(dá)的美國(guó)20%至30%的髖部骨折患者將會(huì)在骨折后的一年內(nèi)死亡。存活者的自理能力大大降低，很多老年人仍然需要長(zhǎng)期醫(yī)療和護(hù)理，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。

　　趙嘉國(guó)說(shuō)，他兩年前在天津醫(yī)院創(chuàng)傷科做總住院工作時(shí)，身為臨床醫(yī)生的親身經(jīng)歷發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松相關(guān)性骨折給患者家庭、社會(huì)帶來(lái)照料、經(jīng)濟(jì)等方面的沉重負(fù)擔(dān)。既然中老年骨質(zhì)疏松相關(guān)性骨折患者這么多，那么應(yīng)如何去預(yù)防？

　　思考這一問(wèn)題時(shí)，他很自然就想到了鈣劑和維生素D。補(bǔ)鈣和維生素D是否降低骨折風(fēng)險(xiǎn)其實(shí)是一個(gè)比較老的話題，既往多項(xiàng)研究顯示鈣劑/維生素D補(bǔ)充能夠降低老年人骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生，因此這些結(jié)論被廣泛引用并被寫(xiě)入指南。鈣劑/維生素D補(bǔ)充一直被認(rèn)為是骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療的基礎(chǔ)干預(yù)措施。國(guó)內(nèi)外骨質(zhì)疏松相關(guān)的多個(gè)學(xué)會(huì)的各種指南建議絕經(jīng)后女性和老年男性補(bǔ)充鈣劑/維生素D，補(bǔ)充的目的是增加骨密度，降低骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生。由于這些指南被廣泛宣傳，全世界范圍內(nèi)的中老年人群中補(bǔ)充額外的鈣劑/維生素D非常普遍。在美國(guó)和法國(guó)等一些發(fā)達(dá)國(guó)家將近一半的中老年人額外補(bǔ)充鈣劑/維生素D，英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系每年支付大量醫(yī)療費(fèi)用于中老年人提供維生素D補(bǔ)充。